L'analisi

Cosa si analizza?
I fattori della coagulazione sono proteine essenziali per la formazione del coagulo. Dopo la produzione da parte del fegato, i fattori della coagulazione, che sono normalmente presenti nel sangue in forma inattiva, subiscono un processo di attivazione sequenziale denominato “a cascata”. Il modello di coagulazione a cascata è caratteristicamente rappresentato da due rami: la via estrinseca, che rappresenta la fase iniziale o innesco, attivata a seguito di un danno vascolare, e la via intrinseca, che ha la funzione di amplificare il processo d’iniziale attivazione. L’attività sinergica delle due vie, che si basano su differenti fattori della coagulazione, converge nella via comune, al fine di completare il processo di coagulazione. In condizioni normali, al termine della via comune della coagulazione, la molecola di fibrinogeno solubile subisce un processo di trasformazione in fibrina insolubile, che, dopo aver formato un fitto reticolo, viene stabilizzata in sede di danno vascolare dall’intervento del fattore XIII della coagulazione. Il reticolo di fibrina così stabilizzato, insieme ad altri elementi cellulari, soprattutto piastrine, forma un coagulo stabile. La barriera che si viene così a creare previene la fuoriuscita di altro sangue dal vaso e rimane in sede fino a completa cicatrizzazione della ferita. In condizioni normali, quando il coagulo ha finito la sua funzione, intervengono altri fattori del sistema della fibrinolisi che lo dissolvono e rimuovono.

Malgrado tutti i 20 fattori della coagulazione siano importanti per il corretto funzionamento della cascata coagulativa, 12 di essi sono essenziali. Questi 12 fattori hanno nomi specifici (vedi tabella) ma più conosciuti con il numero, ad esempio il fattore VIII. La mancanza parziale o completa ed il non coretto funzionamento di uno o più di questi fattori può determinare un sanguinamento eccessivo e generare disordini emostatici.

I deficit dei fattori della coagulazione possono essere acquisiti o ereditari, lievi, modesti o gravi, temporanei o congeniti. I deficit ereditari sono rari e coinvolgono solitamente solo un fattore, che può essere assente (in parte o completamente) o non funzionale. Le emofilie A (deficit di fattorem VIII) e B (deficit di fattore IX) sono le forme più comuni e gravi di disordini ereditari. Si tratta di deficit ereditari legati al cromosoma X e pertanto coinvolgono prevalentemente individui di sesso maschile (le donne sono di solito portatici asintomatiche). Gli altri deficit ereditari di fattori della coagulazione, non associate al cromosoma X, possono manifestarsi con la stessa frequenza nei due sessi.

La gravità dei sintomi di pazienti con un deficit ereditario dei fattori della coagulazione dipende dal tipo di fattore coinvolto, dalla quantità di fattore carente o dalla gravità della anomalia funzionale dello stesso. I sintomi sono molto variabili, e spaziano da piccole epistassi fino a emorragie ricorrenti in distretti critici, come articolazioni e muscoli. Se il paziente può non manifestare gravi problemi in seguito ad a piccoli traumi o ferite, interventi odontoiatrici, chirurgici o traumi possono innescare gravi episodi emorragici. I pazienti con deficit gravi possono manifestare i primi episodi emorragici molto precocemente; ad esempio un bambino con deficit di fattore VIII può sanguinare eccessivamente a seguito di interventi di appendicite o tonsille. D'altronde, pazienti con disordini lievi possono manifestare pochi sintomi e possono scoprire il proprio deficit in età adulta, a seguito di interventi chirurgici o traumi, o durante esami di laboratorio che comprendano PT e/o APTT.

I deficit acquisiti possono essere dovuti a patologie croniche, come epatopatie o cancro, a condizioni acute come la coagulazione intravascolare disseminata (CID, in cui i fattori della coagulazione sono consumati per attivazione/consumo in eccesso); o ad un deficit della vitamina K (la produzione di fattori II, VII, IX e X funzionanti richiede la presenza di vitamina K). In parte, il loro deficit può essere dovuto all’utilizzo di farmaci anticoagulanti o antitrombotici, soprattutto coumarinici (warfarin ed acenocumarolo) ed eparinoidi (in minor misura). Una causa molto rara ma altrettanto grave è lo sviluppo di auto-anticorpi contro i fattori della coagulazione (soprattutto fattore VIII e IX). Lo sviluppo di  questi auto-anticorpi, denominati inibitori, coinvolge soprattutto pazienti con emofilia grave in trattamento prolungato con fattori esogeni, ma può insorgere, molto più raramente, anche in soggetti normali. I deficit acquisiti possono talora coinvolgere più di un fattore e come tali devono essere accuratamente identificati e valutati.

Info esame

Come viene utilizzato?
Quando viene prescritto?
Qual è il significato del risultato dell’esame?
Cos’altro si deve conoscere?


Come viene utilizzato?
La determinazione dei fattori della coagulazione è solitamente eseguita a seguito di risultati anomali del tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) o del tempo di protrombina (PT). Questi esami sono consigliati per lo screening iniziale per valutare il corretto funzionamento della cascata coagulativa. Il PT esamina essenzialmente anomalie della via estrinseca, il PT anomali della via intrinseca. Se uno o entrambi i test sono allungati, è necessario eseguire ulteriori esami per identificare tipo e natura dell’eventuale deficit di fattori della coagulazione. Esami funzionali (valutano l’attività del fattore) o quantitativi (antigenici, valutano la presenza del fattore) sono in grado di identificare con precisione quale o quali fattori sono coinvolti e la relativa gravità. Il dosaggio antigenico del fattore non è disponibile ne utile per tutti i fattori.

Esami aggiuntivi possono essere eseguiti, soprattutto in presenza di deficit multipli, per ricercare eventuali malattie che possono aver causato un deficit acquisito. In presenza di un deficit ereditario dei fattori della coagulazione, è necessario studiare altri membri della famiglia, sia per confermare la diagnosi sul paziente, sia per identificare eventuali altri portatori, magari anche in forma asintomatica o meno grave, dell’anomalia.

Talora la determinazione dei fattori della coagulazione in pazienti con un deficit noto può essere eseguita per controllare l’entità del deficit e l’efficacia della terapia. In presenza di deficit acquisiti, la determinazione dei fattori della coagulazione può essere eseguita per stabilire il peggioramento o il miglioramento della situazione a seguito del trattamento della patologia di base.

Quando viene prescritto?
La determinazione dei fattori della coagulazione può essere prescritta in presenza di risultati allungati di APTT e/o PT o in pazienti che manifestino gravi episodi emorragici. In alcune circostanze, l’esame può essere richiesto in pazienti con patologie acquisite che potrebbero determinare emorragia, come la CID, eclampsia gravidica, patologie epatiche, sospetta presenza di inibitori o deficit di vitamina K.

Il dosaggio dei fattori della coagulazione può essere eseguito a seguito di un sospetto clinico di deficit, soprattutto in pazienti con episodi emorragici comparsi in giovane età o con familiarità per questa patologia.

Per stabilire la natura e/o la gravità del deficit può essere possibile eseguire sia il dosaggio funzionale del fattore (attività), sia quello quantitativo (antigenico). Può essere opportuno ripetere il dosaggio ogni qualvolta un paziente con deficit noto si sottoponga a cure dentarie o procedure chirurgiche, manifesti una grave emorragia o non risponda alla terapia.

Qual è il significato del risultato dell’esame?
Una ridotta concentrazione o attività di uno o più fattori della coagulazione si associa generalmente ad una diminuita capacità emostatica. Malgrado ogni fattore della coagulazione deve essere presente in quantità sufficiente a garantire la normale formazione del coagulo, il minimo livello emostatico è molto differente. I risultati sono solitamente riportati in percentuale rispetto ad un intervallo di riferimento prestabilito (generalmente normalizzato al 100%); ad esempio, il dosaggio del fattore VIII della coagulazione può essere espresso come 60%.

Il dosaggio mirato dei fattori della coagulazione è secondario ai risultati dei test di screening iniziali, cioè l’APTT (via intrinseca) ed il PT (via estrinseca):

• Se l’APTT è allungato ed il PT è normale, la causa più frequente è un deficit di fattori della via intrinseca (fattori VIII, IX, XI, XII), del fattore di von Willebrand o di fattori della fase di contatto.
• Se l’APTT è nomale ed il PT allungato, la causa più frequente può essere un deficit di fattori della via estrinseca (fattore VII).
• Se APTT e PT sono entrambi allungati, la causa più comune è un deficit multiplo o un deficit di fattori della via comune (fattori I, II, X e V).

Attività o concentrazione elevata dei fattori della coagulazione può essere osservata in alcune gravi patologie, stress o infiammazione. Queste alterazioni non sono generalmente associate a particolari patologie, anche se in alcuni casi potrebbero contribuire ad aumentare il rischio di trombosi, soprattutto nel caso di aumenti del fibrinogeno e del fattore VIII della coagulazione.

Una normale concentrazione o attività dei fattori della coagulazione riflettono una funzione emostatica normale. Se la concentrazione del fattore è normale, mentre l’attività è ridotta, si è generalmente in presenza di un deficit funzionale (qualitativo). Una ridotta attività in presenza di una concentrazione pressoché normale può anche riflettere la presenza di un inibitore.La presenza di ridotta attività o concentrazione di più di un fattore della coagulazione riflette solitamente una condizione acquisita.

La concentrazione di più fattori della coagulazione può essere diminuita a seguito di CID, patologie del fegato, cancro, inoculazione di veleno di alcuni serpenti (raramente alle nostre latitudini), deficit di vitamina K, ingestione accidentale o terapia con farmaci anticoagulanti orali, sviluppo di inibitori.

Cos’altro si deve conoscere?
Il deficit di fattori della coagulazione, sia esso ereditario o acquisito, può essere corretto con la somministrazione del o dei specifici fattori carenti. Ciò può essere fatto mediante somministrazione di plasma fresco di soggetti sani contenente tutti i fattori della coagulazione, con crioprecipitati che contengono concentrazioni molto elevate dei fattori della coagulazione, con soluzioni contenenti solo il fattore carente. In alcuni casi può essere opportuno somministrare farmaci come la desmopressina (DDAVP), in grado di aumentare l’attività di alcuni fattori della coagulazione, soprattutto il fattore di von Willebrand ed il VIII. Quest’ultima opportunità può essere sfruttata come misura temporaria e preventiva, durante un episodio emorragico o come profilassi in pazienti con deficit noto che si devono sottoporre a cure dentarie o interventi chirurgici.

Prima di eseguire la determinazione dei fattori della coagulazione è necessario seguire norme accurate per il prelievo ed il trattamento del campione. Quasi tutti i fattori sono molto labili, il che significa che un trattamento scorretto del campione può determinare una progressiva diminuzione di attività e/o concentrazione nel tempo

Domande frequenti

1. Cos’è il fattore di von Willebrand?
2. Perché alcuni disordini emorragici ereditari sono più gravi di altri?


1. Cos’è il fattore di von Willebrand?
Il fattore di Von Willebrand è strettamente associato al fattore VIII. Il fattore di Von Willebrand è essenziale nei processi di adesione al tessuto vascolare danneggiato ed aggregazione tra loro delle piastrine, processi essenziali per la formazione del coagulo ematico. La patologia causata dal deficit del fattore di Von Willebrand è denominata malattia di Von Willebrand, disordine emorragico ereditario relativamente frequente, associato ad una secondaria diminuzione dell’attività del fattore VIII della coagulazione. Malgrado la determinazione del fattore di Von Willebrand possa essere richiesta anche nell’ambito d’indagini d’approfondimento per valutare deficit ereditari dei fattori della coagulazione, la richiesta può essere formulata singolarmente poiché esso esula dalla classica visione cascata coagulativa ed il deficit s’associa ad anomalie della funzione piastrinica.

2. Perché alcuni disordini emorragici ereditari sono più gravi di altri?
La gravità di un disordine emorragico dipende sia dal tipo di fattore carente, sia dal grado di deficit quantitativo o qualitativo. Pazienti con deficit molto gravi e/o con attività del fattore molto ridotta possono manifestare sintomi emorragici più gravi. Inoltre, pazienti con un gene anomalo ed uno normale (eterozigoti) manifestano solitamente sintomi emorragici meno gravi rispetto a pazienti con entrambi i geni anomali (omozigoti).

Pazienti con deficit anche totali di fattore XII sono solitamente asintomatici. Questo deficit ereditario, anche in forma omozigote, si riflette con importanti alterazioni degli esami della coagulazione (APTT), ma non si associa ad aumentato rischio emorragico.